肿瘤微卫星不稳定MSI检测

检测意义

据文献报道，大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI-H 现象，与 MSS 特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。在非结直肠癌的实体瘤中，也存在着不同比例的 MSI-H 现象，MSI 状态不同的实体瘤在对 Keytruda 响应率方面存在显著性差异。
1. 转移性结直肠癌（mCRC）患者对 PD-1 免疫治疗获益预测
2015 年在新英格兰医学杂志发表的 NCT01876511 研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的 mCRC 表现出高缓解率，因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的 mCRC 获得 FDA 突破性疗法认定。右图即是 FDA 批准 Keytruda 治疗 MSI-H 的 mCRC 的临床证据。图中黑线、红线分别代表 MSI-H 和 MSS 的患者，无论是从无进展生存期还是总体生存率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的 mCRC 患者生存期更长。
2. MSI-H 的实体瘤（非结直肠癌）抗 PD-1 免疫治疗获益预测
2017 年，FDA 批准 Keytuda 用于治疗 MSI-H 或 dMMR 的实体瘤患者。这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标记物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。在 86 例非结直肠癌患者中，客观缓解率高达 54%，疾病控制率达 72%。3. II 期结直肠癌患者的用药指导和预后预测

4. Lynch 综合征的筛查

Lynch 综合征，亦称遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)，是由 MMR 基因胚系突变所致的显性遗传病。90% 以上的 Lynch 综合征具有 MSI-H 特征，而散发性结直肠癌中只有约 15% 患者具有 MSI-H 特征，所以临床上可用 MSI 检测来进行 Lynch 综合征的筛查。Lynch 综合征患者及其家族成员常见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等多种 Lynch 综合征相关肿瘤，因此 MSI 检测对于患者本人及其家族成员均有重要意义。NCCN 专家组强烈建议在所有 50 岁以下的结肠癌患者中开展 MSI 检测，因为该群体患 Lynch 综合征的可能性更大。

dMMR 与肿瘤免疫用药

2017 年 5 月 23 日，FDA 首次批准了 PD-1 抗体药物 Keytruda 用于「dMMR/MSI-H」型实体瘤的治疗，这是首款不依照肿瘤来源，而是依照分子标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。临床试验中 86 例具有 MSI-H 特征的实体瘤患者，客观缓解率高达 54%，疾病控制率达 72%。

当肿瘤细胞中存在 MMR 基因功能缺失（Mis-Match Repair deficiency，简称 dMMR）时，标志肿瘤细胞失去对 DNA 复制错误的修复能力，肿瘤细胞内将积累大量突变，就会伴随出现微卫星不稳定性（MSI）特征。研究表明，肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原（neoantigen，正常细胞表面没有新抗原）就越多，免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。但往往免疫系统没有攻击肿瘤细胞的原因在于肿瘤细胞通过 PD-1/PD-L1 这条信号通路抑制了 T 细胞的杀伤作用。Keytruda 是一种 PD-1 单抗，能够阻断 PD-1/PD-L1 这条信号通路，从而解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制作用，若同时肿瘤细胞表面又有大量能被 T 细胞识别的新生抗原，T 细胞就能顺利的杀死肿瘤细胞，达到较好的治疗效果。因此，理论上那些具有 dMMR/MSI-H 型特征的实体瘤患者更能在 Keytruda 解除免疫抑制作用后获益。所以通过肿瘤微卫星不稳定性（MSI）检测区分出 MSI-H 实体瘤患者，具有重大临床意义。

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